Старение является основной причиной проявлений возрастных изменений и деструктивных процессов в организме. В основе данного процесса лежит цепь молекулярно-биологических событий. Далеко не последняя роль отводится воспалению. Воспаление представляет собой физиологический процесс, который защищает и регенерирует ткани в ответ на эндогенные или экзогенные факторы. Тем не менее, хроническое воспаление может иметь пагубные последствия. Многие исследования подтверждают, что процесс старения ассоциирован с повышением уровня циркулирующих цитокинов и провоспалительных маркеров. Связанные с возрастом изменения в иммунной системе, известные как иммуносенесценция, и повышенная секреция цитокинов жировой тканью представляют собой основные причины хронического воспаления. Это явление известно как «воспалительное старение». В последнее время ученные активно изучают Интерлейкин-6 (IL-6), который входит в состав биологически активных факторов, секретируемых стареющими клетками. Это так называемый секреторный фенотип, связанный со старением (SASP) [1].
Материалы и методы. В представленном обзоре проведен анализ российских и зарубежных исследований роли IL-6 в процессах старения и современные возможности влияния на данные процессы за последние 5 лет. Рассмотрены публикации, отражающие влияние IL-6 на сердечно-сосудистую систему, развитие онкологического процесса и течение COVID-19. Использованы источники: Национальная медицинская библиотека США Национальных институтов здоровья (NCBI), Google Scholar, ScienceDirect, PubMed, научная электронная библиотека Cyberleninka.
Цель исследования: определить роль IL-6 в процессах старения, как перспективного биомаркера для внедрения в рутинную клиническую практику.
Результаты исследования и их обсуждение.
IL-6 – гормоноподобный белок-медиатор острой фазы воспаления. В норме экспрессируется на низком уровне и не определяется в периферической крови. Однако с возрастом сывороточная концентрация IL-6 повышается и становится доступной к диагностике. Во многих исследованиях продемонстрировано возраст-ассоциированное повышение концентраций провоспалительных цитокинов, ключевым из которых является IL-6 [2,3]. Повышение концентрации IL-6 характерно для возрастных изменений и может обнаруживаться даже у относительно здоровых людей старших возрастных групп, поэтому данный цитокин был назван «цитокином для геронтологов» [4]. Franceschi в 2000 году совместно с итальянскими иммунологами выдвинул одну из последних теорий старения – «inflammaging» [5]. Это объединение 2-х терминов: «воспаление» (inflammation) и «старение» (aging). Согласно теории «inflammaging», обычным проявлением старения является хроническое воспаление низкого уровня без признаков явной инфекции, так называемое «стерильное воспаление» или же «тихое воспаление». "Inflammaging" ведет к синтезу IL-6, IL-12 и TNFα [6].
IL-6 и сердечно-сосудистые заболевания
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смертности населения во всем мире (ВОЗ). Число пожилых людей во всем мире растет, и преклонный возраст является основным фактором риска ассоциированных с атеросклеротическим процессом сердечно-сосудистых заболеваний. Старение влияет на атерогенез несколькими сложными путями, и маловероятно, что какой-либо единственный фактор является доминирующим патофизиологическим механизмом. В одном из наблюдений на мышах было обнаружено, что старение связано с повышением уровня воспалительного цитокина IL-6 в аорте, который участвует в цепи положительной обратной связи с нарушением функции сосудистых митохондрий и активизации атерогенеза. Есть предположение, что старение сосудов и миелоидных клеток синергизируется посредством передачи сигналов IL-6, чтобы ускорить атерогенез [27]. Во многих публикациях также подтверждают, что IL-6 обладает рядом свойств, способствующих развитию сердечно-сосудистых заболеваний. Ayman A. Hussein и соавт. наблюдали 5806 человек, в результате сделали вывод, что повышенный уровень IL-6 (оптимальный уровень в крови - <1,07 пг/мл) увеличивает риск внезапной сердечной смерти. Также известно, что каждое увеличение IL-6 на 1 пг/мл у людей с ишемической болезнью(ИБС) в анамнезе повышает шансы возникновения инфаркта миокарда. Вместе с тем, данный цитокин может являться предиктором ССЗ в дальнейшем, особенно у людей с отягощенным анамнезом [7,8,9]. Работа Santosh Kumar и соавт. продемонстрировала влияние фактора, индуцированного гипоксией на воспаление сосудов легких и периваскулярный фиброз посредством IL-6 [10].
Таким образом, IL-6 является важным маркером прогноза развития и течения неблагоприятных сердечно-сосудистых заболеваний, доминирующих в структуре смертности людей пожилого и старческого возраста.
Влияние IL-6 на развитие и прогрессирование онкологического процесса
В течении долгого времени рассматривается связь между воспалением и онкогенезом, тем временем возникают все больше сведений о корреляции IL-6 в канцерогенезе. Опухоль-ассоциированные макрофаги синтезируют цитокиноподобные IL-6, которые способствуют росту опухоли [11,12]. Данный процесс был успешно продемонстрирован исследователями из Канады, Испании и КНР, синтез IL-6 способствовал инвазии и метастазированию клеток рака легкого, путем подавления апоптоза и стимулирования ангиогенеза опухоли [13,14]. При многих онкологических заболеваниях наблюдается нарушение регуляции IL-6, однако остается неясным, имеется ли причинно-следственная связь между циркулирующим IL-6 и раком [15,16]. В 2015 году проведен метаанализ ученными из Медицинского университета Биньчжоу (Китай) среди 87 исследовательских групп, 46 из них кавказцы, 31 – смешанные популяций, 9 – азиаты и 1 афроамериканец. В качестве инструмента использовался вариант гена IL-6 -174G/C. Доказано, что 65 из 87 исследовательских групп имели распределение генотипов -174G/C в равновесии Харди-Вайнберга на уровне значимости 5%, 19 исследовательских групп в неравновесии Харди-Вайнберга и 3 исследовательские группы без мутации. Частота аллеля гена IL-6 -174C варьировалась от 0,0% до 52,94% у больных раком и от 0,0% до 51,15% у здоровых контрольных групп [17]. Метаанализ, проведенный в тот же год учеными из Греции, США и Англии, продемонстрировал, что уровень IL-6 в плазме крови выше 2,56 пг/мл является риском развития рака толстой кишки в 2,48 раза больше, чем с низкими значениями IL-6 (1,4 пг/мл) [18].
Следуя данным исследований и проведенных метаанализов, в настоящее время используется таргетная терапия антителами к IL-6. Данный способ успешно применяется в нескольких клинических испытаниях и хорошо переносится у пациентов больных раком [19]. Можно предположить, что ранняя диагностика отклонений в показателях уровня IL-6 у лиц пожилого и старческого возраста позволит профилактировать развитие онкологического процесса, снижения качества жизни и ранней смерти.
IL-6 в патогенезе COVID-19
Пандемия коронавируса, тяжелого острого респираторного синдрома-2 (SARS-CoV-2), была впервые зарегистрирована в Ухане (Китай) в декабре 2019 года, распространилась по всему миру с беспрецедентной скоростью и оказывает тяжелое воздействие на здоровье и социально-экономическое положение [29]. SARS-CoV-2, β-коронавирус, представляет собой высококонтагиозный респираторный патоген, вызывающий заболевание, получившее название коронавирусной болезни 2019 года (COVID-19). Клинический опыт на данный момент показывает, что COVID-19 очень неоднороден: от бессимптомного и легкого, до тяжелого и вызывающего смерть. Факторы хозяина, включая возраст, пол и сопутствующие заболевания, являются ключевыми факторами, определяющими тяжесть и прогрессирование заболевания. Старение само по себе является важным фактором риска тяжелых заболеваний и смерти от COVID-19. Есть предположение, что возрастное снижение и нарушение регуляции иммунной функции, иммуностарение и воспаление играют важную роль в повышении уязвимости пожилых людей к тяжелым исходам COVID-19 [28]. Согласно исследованию Ruan Q. и соавт., в котором участвовали 150 пациентов в Китае с лабораторно подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2, из которых 68 случаев были летальными. Наблюдение показало, что имелось существенное повышение уровней провоспалительных цитокинов, в частности IL-6, у пациентов с летальным исходом [20]. По сравнению с пациентами с неосложненным заболеванием, уровень IL‐6 у пациентов с осложнениями COVID‐19 был выше в 2,9 раз [21,22]. Цитокиновый шторм индуцирует развитие острого респираторного дистресс-синдрома, мультиорганной недостаточности [23]. Таким образом, узнав о влиянии IL-6 на тяжесть течения коронавирусной инфекции в дополнение к обычной терапии назначался тоцилизумаб. В результате, в первые сутки наблюдались нормализация температуры тела, облегчение симптомов, снижение потребности в искусственной вентиляции легких (ИВЛ) [24]. Кроме того, повышенные уровни IL-6 лежат в основе многих постковидных симптомов таких как депрессия, тревожное расстройство, нарушение сна, быстрая утомляемость, а также является одним из факторов нарушения восприятия вкуса и запаха [25,26].
Выводы
Таким образом, IL-6 является перспективным биомаркером, который может быть внедрен в рутинную клиническую практику для ранней диагностики и профилактики развития синдромов и заболеваний у пациентов пожилого и старческого возраста. В проведенном научном обзоре, мы подтвердили ключевую роль инфламэйджинга, как патогенетического звена старения. Прогноз своевременная коррекция повышения уровня IL-6 будет способствовать увеличению продолжительности, качества жизни и уровня возрастной жизнеспособности.
Список литературы
Tominaga K. The emerging role of senescent cells in tissue homeostasis and pathophysiology. Pathobiol Aging Age Relat Dis. 2015;5:27743. Published 2015 May 19. doi:10.3402/pba.v5.27743
Sansoni P, Vescovini R, Fagnoni F, et al. The immune system in extreme longevity. Exp Gerontol. 2008 Feb;43(2):61-5. doi: 10.1016/j.exger.2007.06.008.
Ferrucci L, Corsi A, Lauretani F, et al. The origins of age-related proinflammatory state. Blood. 2005 Mar 15;105(6):2294-9. doi: 10.1182/blood-2004-07-2599.
Ershler WB. Interleukin-6: a cytokine for gerontologists. J Am Geriatr Soc. 1993 Feb;41(2):176-81. doi: 10.1111/j.1532-5415.1993.tb02054.x.
Gregor MF, Hotamisligil GS. Inflammatory mechanisms in obesity. Annu Rev Immunol. 2011;29:415-45. doi: 10.1146/annurev-immunol-031210-101322.
Franceschi C, Bonafè M, Valensin S, et al. Inflamm-aging. An evolutionary perspective on immunosenescence. Ann N Y Acad Sci. 2000 Jun;908:244-54. doi: 10.1111/j.1749-6632.2000.tb06651.x.
Tyrrell DJ, Goldstein DR. Ageing and atherosclerosis: vascular intrinsic and extrinsic factors and potential role of IL-6. Nat Rev Cardiol. 2021;18(1):58-68. doi:10.1038/s41569-020-0431-7
Москаленко С.А., Шувалова Ю.А., Каминный А.И. Роль системы интерлейкина-6 в развитии атеросклероза. Атеросклероз и дислипидемии. 2020; 2(39): 5–11. DOI: 10.34687/2219–8202.JAD.2020.02.0001
Hussein AA, Gottdiener JS, Bartz TM, et al. Cardiomyocyte injury assessed by a highly sensitive troponin assay and sudden cardiac death in the community: the Cardiovascular Health Study. J Am Coll Cardiol. 2013 Dec 3;62(22):2112-20. doi: 10.1016/j.jacc.2013.07.049.
E, Lefkou et al. “Increased levels of proinflammatory cytokines in children with family history of coronary artery disease.” Clinical cardiology vol. 33,4 (2010): E6-10. doi:10.1002/clc.20434
Kumar S, Wang G, Zheng N, et al. HIMF (Hypoxia-Induced Mitogenic Factor)-IL (Interleukin)-6 Signaling Mediates Cardiomyocyte-Fibroblast Crosstalk to Promote Cardiac Hypertrophy and Fibrosis. Hypertension. 2019 May;73(5):1058-1070. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.118.12267.
Dehai C, Bo P, Qiang T, et al. Enhanced invasion of lung adenocarcinoma cells after co-culture with THP-1-derived macrophages via the induction of EMT by IL-6. Immunol Lett. 2014 Jul;160(1):1-10. doi: 10.1016/j.imlet.2014.03.004.
Tian, G., Mi, J., Wei, X. et al. Circulating interleukin-6 and cancer: A meta-analysis using Mendelian randomization. Sci Rep 5, 11394 (2015). doi:10.1016/j.imlet.2014.03.004.
Naugler WE, Karin M. The wolf in sheep's clothing: the role of interleukin-6 in immunity, inflammation and cancer. Trends in Molecular Medicine. 2008;14:109-119. doi:10.1016/j.molmed.2007.12.007.
Gabrilovich DI, Nagaraj S. Myeloid-derived suppressor cells as regulators of the immune system. Nature Reviews Immunology. 2009;9:162-174. doi: 10.1038/nri2506.
Santer FR, Malinowska K, Culig Z, et al. Interleukin-6 trans-signalling differentially regulates proliferation, migration, adhesion and maspin expression in human prostate cancer cells. Endocrine-related Cancer. 2010;17:241-253. doi: 10.1677/ERC-09-0200.
Geng Tian, Jia Mi, Xiaodan Wei, et. al. (2015). Circulating interleukin-6 and cancer: A meta-analysis using Mendelian randomization. Sci. Rep. 5;
Kakourou A, Koutsioumpa C, Lopez DS, et al. Interleukin-6 and risk of colorectal cancer: results from the CLUE II cohort and a meta-analysis of prospective studies. Cancer Causes Control. 2015 Oct;26(10)
Puchalski, T., Prabhakar, U., Jiao, Q., et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic modeling of an anti-interleukin-6 chimeric monoclonal antibody (siltuximab) in patients with metastatic renal cell carcinoma. Clin Cancer Res 16, 1652–1661 (2010).
Арутюнов А.К., Мартыненко А.В. Критерии отбора пациентов с острым кардиологическим событием для коррекции трессоустойчивости и социальной адаптации в комплексной реабилитации в период пандемии COVID-19. Вестник ВолГМУ. 2021;2 (78): 160-164
Chen Y, Klein SL, Garibaldi BT, et al. Aging in COVID-19: Vulnerability, immunity and intervention. Ageing Res Rev. 2021;65:101205. doi:10.1016/j.arr.2020.101205
Ruan Q, Yang K, Wang W, et al. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. Intensive Care Med. 2020 May;46(5):846-848. doi: 10.1007/s00134-020-05991-x.
Velazquez-Salinas L, Verdugo-Rodriguez A, Rodriguez LL, et al. The Role of Interleukin 6 During Viral Infections. Front Microbiol. 2019 May 10;10:1057. doi: 10.3389/fmicb.2019.01057.
Coomes EA, Haghbayan H. Interleukin-6 in Covid-19: A systematic review and meta-analysis. Rev Med Virol. 2020 Nov;30(6):1-9. doi: 10.1002/rmv.2141.
Ulhaq ZS, Soraya GV. Interleukin-6 as a potential biomarker of COVID-19 progression. Med Mal Infect. 2020;50(4):382-383. doi:10.1016/j.medmal.2020.04.002
Nasonov E, Samsonov M. The role of Interleukin 6 inhibitors in therapy of severe COVID-19. Biomed Pharmacother. 2020;131:110698. doi:10.1016/j.biopha.2020.110698
Kappelmann N, Dantzer R, Khandaker GM. Interleukin-6 as potential mediator of long-term neuropsychiatric symptoms of COVID-19. Psychoneuroendocrinology. 2021;131:105295.
Cazzolla AP, Lovero R, Lo Muzio L, et al. Taste and Smell Disorders in COVID-19 Patients: Role of Interleukin-6. ACS Chem Neurosci. 2020;11(17):2774-2781.