Иммунной системе принадлежит ведущая роль в обеспечении и поддержании гомеостаза организма, а также формировании согласованной реакции отдельных систем в ответ на внешние воздействия. Множество фактов, полученных при проведении исследований в области биогеронтологии, молекулярной биологии, иммунологии и физиологии, указывают на существование коммуникационной сети, обеспечивающей межклеточное взаимодействие на тканевом и системном уровнях в качестве основы для функционирования иммунной системы. Межклеточные связи реализуются с помощью медиаторов, секретируемых специализированными клетками лимфоидного и миелоидного ряда [1, 7, 8].
Установлено, что использование в лечении больных пожилого возраста терапевтического профиля, у которых этиологическим фактором является инфекционный возбудитель, только химиотерапевтических препаратов - ошибочно. Применение иммуно-корректирующих препаратов, стимулирующих репаративные процессы, позволяет ускорить процессы инволюции и сократить общую продолжительность лечения. Антибиотик подавляет размножение возбудителя заболевания, но конечная его элиминация из организма является результатом деятельности факторов иммунитета. У больных пожилого возраста с патологией внутренних органов при наличии хронической инфекции на фоне подавленной иммунореактивности, действие антибиотиков, а также применение противогрибковых, противовирусных и других химиотерапевтических средств малоэффективно. Очевидно, что оптимальный клинический эффект у больных пожилого возраста может быть достигнут только при наличии синергизма в действии защитных сил организма и антимикробных лекарственных средств [3, 6].
Поэтому одной из актуальных проблем современной биогеронтологии является создание эффективных лекарственных средств, которые обладают иммуномодулирующим и биорегулирующим эффектами, способствуют сохранению и восстановлению основных функций нейроиммуноэндокринной системы [2, 3, 6]. Исследование плейотропных эффектов активных фармацевтических ингредиентов (АФИ), направленных на решение этой задачи, и создание на их основе моделей новых высокоэффективных гериатрических лекарственных препаратов непосредственно связано с проблемой снижения уровня побочных эффектов и токсичности конечной композиции [1, 2].
Целью нашего исследования является изучение эндо-и экзотоксичности некоторых биологически активных веществ из сухого экстракта Melissa officinalis L., который потенциально может быть использован в качестве АФИ модельного гериатрического препарата для подавления експрессии провоспалительных цитокинов в организме человека.
Материал и методы исследования.
В данном исследовании изучены токсикологические характеристики четырех биологически активных веществ, входящих в состав сухого экстракта Melissa officinalis L.:гераниола,цитронеллола,линалоола и геранилацетата.
Исследование проводилось методом in silico с помощью виртуального скрининга в сервисе прогнозирования спектра активности веществ (Prediction of Activity Spectra for Substances (PASS)), который базируется на алгоритме общей неограниченной взаимосвязи между структурой и активностью (General Unrestricted Structure-Activity Relationships (GUSAR)) [4, 5, 10, 11].
Результаты исследования и их обсуждение.
Анализ экзотоксичности (экологической токсичности).
Количественный прогноз экзотоксичности для химических соединений проведен с помощью программного обеспечения GUSAR [10, 11]. Модели QSAR были разработаны для следующих показателей:
-
96-часовый гольян (лат. Phoxinus) в 50% летальной концентрации,
-
48-часовая дафния magna (лат. Daphnia magna) в 50% летальной концентрации, Tetrahymena pyriformis в 50% концентрации ингибирования роста и фактора биоаккумуляции.
Рассчитанные in silico значения фактора биоаккумуляции для всех изученных соединений (Bioaccumulation factor Log10 (BCF)) не превышают 5 и лежат в диапазоне от 1,591 до 2,047. В соответствии с рекомендациями приложения D к Стокгольмской конвенции, в котором определяются критерии оценки биоаккумуляции экотоксикантов, такие значения этого показателя, а также результаты их сопоставление с данными об острой токсичности для водных видов организмов свидетельствуют о низкой экологической токсичности гераниола, цитронеллола, линалоола и геранилацетата.
Анализ эндотоксичности.
Прогнозирование острой эндотоксичности LD50 выбранных биологически активных веществ, входящих в состав сухого экстракта Melissa officinalis L., методом in silico проводилось по результатамQSARанализа токсикологического воздействия химических веществ на модельные организмы (крысы) при четырёх типах введения (перорально, внутривенно, внутрибрюшинно, подкожно). Обучающие комплекты созданы на основе данных из SYMYX MDL базы данных токсичности. Они включают в себя информацию о более чем 10000 химических структур с данными об их острой токсичности для крыс, представленных в виде LD50 (log 10 (ммоль/кг)) [9].
Результаты исследования показателей эндотоксичности гераниола, цитронеллола, линалоола и геранилацетата, которые входят в состав сухого экстракта мелиссы, представлены в таблицах 5-12.
Таким образом, полученные результаты расчета эндотоксичности позволяют полагать, что гераниол, цитронеллол, линалоол и геранилацетат, которые входят в состав сухого экстракта мелиссы, являются низкотоксичными.
Вывод.
Гераниол, цитронеллол, линалоол и геранилацетат, являющиеся биологически активными веществами, входящими в состав сухого экстракта Melissa officinalis L., характеризуются низкой эндотоксичностью по результатам QSAR анализа токсикологического воздействия химических веществ на модельные организмы (крысы) при четырёх типах введения (перорально, внутривенно, внутрибрюшинно, подкожно) и низкой экологической токсичностью по результатам QSAR анализа токсикологического воздействия химических веществ на модельные водные организмы. Следовательно, четыре биологически активные вещества из состава сухого экстракта Melissa officinalis L., являющегося потенциальным АФИ проектируемого лекарственного препарата для снижения экспрессии провоспалительных цитокинов, отвечают специфическим требованиям к гериатрическим лекарственным средствам с позиции низкой эндо- и экзотоксичности. Предметом дальнейших токсикологических исследований должно стать изучение иных биологически активных веществ, входящих в состав сухого экстракта Melissa officinalis L.
Список литературы.
- Бессарабов В.И. Возможная противогриппозная эффективность некоторых активных фармацевтических ингредиентов / В.И. Бессарабов, Н.П. Здерко // Геронтология. – 2013. – № 1. – С.51-59.
- Бессарабов В.И. Фармацевтический анализ комплексных гериатрических лекарственных средств / В.И. Бессарабов, Т.А. Пальчевская, Г.Г. Курышко, Г.И. Кузьмина, А.В. Тарасенко // Геронтология. – 2014. – Т. 2, № 3. – С. 338-344.
- Прощаев К.И. Основные гериатрические синдромы: (учебное пособие) / К. И. Прощаев, А.Н. Ильницкий, Н. И. Жернакова. - Белгород: Белгор. обл. тип., 2012. - 228 с. - ISBN 975-5-86295-257-5.
- Поройков В. В. Компьютерное предсказание биологической активности химических веществ: виртуальная хемогеномика / В.В. Поройков, Д.А. Филимонов, Т.А. Глориозова, А.А. Лагунин, Д.С. Дружиловский, А.В. Степанчикова // Вавиловский журнал генетики и селекции. - 2009. - Т. 13, № 1. - С. 137-143.
- Филимонов Д.А. Прогноз спектра биологической активности органических соединений / Д.А. Филимонов, В.В. Поройков // Рос. хим. журн. – 2006. – Т. 50, № 2. – С. 66-75.
- Ярилин А.А. Основы иммунологии. — М.: Медицина, 2002. — 257 с.
- Abdullah A.K., Khan S. Evidence-based selection of inhaled corticosteroid for treatment of chronic asthma // J. Asthma. 2007. V. 44. P. 1–12.
- Adcock I.M., Caramori G. Cross-talk between proinfl ammatory transcription factors and glucocorticoids // Immunol. Cell. Biol. 2001. V. 79. P. 376–384.
- Lagunin A., Zakharov A., Filimonov D., Poroikov V. QSAR Modelling of Rat Acute Toxicity on the Basis of PASS Prediction // Mol. Informatics. - 2011. – Vol. 30, №2-3, P. 241–250.
- Poroikov V.V. Robustness of biological activity spectra predicting by computer program pass for noncongeneric sets of chemical compounds / V.V. Poroikov, D.A. Filimonov, Y.V. Borodina, A.A. Lagunin, A. Kos // Journal of Chemical Information and Computer Sciences. - 2000. - Vol. 40. № 6. - P. 1349-1355.
- Poroikov V.V. Pass biological activity spectrum predictions in the enhanced open nci database browser / V.V. Poroikov, D.A. Filimonov, T.A. Gloriozova, A.A. Lagunin, Y.V. Borodina, A.V. Stepanchikova, W.D. Ihlenfeldt, M.C. Nicklaus// Journal of Chemical Information and Computer Sciences. - 2003. - Vol. 43. № 1. - Р. 228-236.