Поражение глаз инфекционной и неинфекционной природы относятся к числу наиболее распространенных заболеваний, а заболеваемость возрастной катарактой сегодня является одной из главных причин слепоты [8].
Рост количества глазных заболеваний определяется многими факторами, в том числе неблагоприятной экологической обстановкой, техногенными воздействиями, нагрузкой на орган зрения [7]. Полиэтиологичность помутнения хрусталика является общепризнанным фактом, при этом существенно, что подавляющее количество случаев заболевания катарактой приходится на возрастную, механизмы развития которой изучены недостаточно [8].
Сегодня начальные стадии возрастной катаракты выявляются достаточно хорошо и позволяют использовать консервативное медикаментозное лечение, однако усилия, направленные на повышение эффективности лечения заболевания не снизили актуальность проблемы.
Основным методом восстановления зрения при катаракте является микрохирургия глаза, в области которой достигнуты большие успехи. Однако, несмотря на определенные преимущества этого метода, он остается опасным, поскольку его применение связано с заметным количеством послеоперационных осложнений. Кроме того, высокая стоимость операции и возможные ограничения обосновывают и стимулируют развитие терапевтических методов лечения катаракты [7].
Поэтому одной из актуальных проблем современной биогеронтологии является создание эффективных лекарственных средств, которые обладают иммуномодулирующим и биорегулирующей эффектами, способствуют сохранению и восстановлению основных физиологических функций органа зрения [10].
Изучение плейотропных эффектов активных фармацевтических ингредиентов (АФИ), нацеленных на решение этой задачи, и создание на их основе моделей новых высокоэффективных гериатрических лекарственных препаратов непосредственно связано с проблемой снижения уровня побочных эффектов и токсичности конечной композиции [1-5].
Целью нашего исследования является изучение эндотоксичности АФИмодельного гериатрического препарата для лечения катаракты на ранних стадиях.
Материал и методы исследования.
Предварительно определенная лекарственная форма: глазные капли. АФИ, которые потенциально составляют основу модельного гериатрического препарата для лечения катаракты на ранних стадиях и токсикологические характеристики которых изучены: аденозин и N-ацетилкарнозин.
Исследование проводилось методом in silico с помощью виртуального скрининга в сервисе прогнозирования спектра активности веществ (Prediction of Activity Spectra for Substances (PASS)), который базируется на алгоритме общей неограниченной взаимосвязи между структурой и активностью (General Unrestricted Structure-Activity Relationships (GUSAR)) [6, 9, 11, 12].
Результаты исследования и их обсуждение.
Прогнозирование острой эндотоксичности LD50 АФИ методом in silico проводилось по результатам QSAR анализа токсикологического воздействия химических веществ на модельные организмы (крысы) при четырёх типах введения (перорально, внутривенно, внутрибрюшинно, подкожно). Обучающие комплекты созданы на основе данных из SYMYX MDL базы данных токсичности. Они включают в себя информацию о более чем 10000 химических структур с данными об их острой токсичности для крыс, представленных в виде LD50 (log 10 (ммоль/кг)) [12].
Результаты исследования для аденозина представлены в таблицах 1 и 2, для N-ацетилкарнозина - в таблицах 3, 4.
Фактически, полученные in silico данные показывают, что аденозин при всех типах введения можно отнести к классу токсичности не выше 5-го, а N-ацетилкарнозин – к нетоксичным соединениям в соответствии с требованиями Организации Экономического Сотрудничества и Развития (ОЭСР/OECD). Такой результат хорошо согласуется с литературными данными изучения воздействия этих АФИ на организм животных в экспериментах in vivo.
Таким образом, полученные результаты расчета эндотоксичности позволяют полагать, что изученные АФИ модельного гериатрического препарата являются низкотоксичными.
Вывод.
Активные фармацевтические ингредиенты аденозин и N-ацетилкарнозин, которые потенциально составляют основу модельного гериатрического препарата в лекарственной форме глазных капель для лечения катаракты на ранних стадиях, являются низкотоксичными по результатам QSAR анализа токсикологического воздействия химических веществ на модельные организмы (крысы) при четырёх типах введения (перорально, внутривенно, внутрибрюшинно, подкожно). Таким образом, АФИ проектируемого лекарственного препарата отвечают специфическим требованиям гериатрическим лекарственным средствам с позиции низкой эндотоксичности.
Список литературы.
- Бессарабов В.И. Возможная противогриппозная эффективность некоторых активных фармацевтических ингредиентов / В.И. Бессарабов, Н.П. Здерко // Геронтология. – 2013. – № 1. – С.51-59.
- Бессарабов В.И. Фармацевтический анализ комплексных гериатрических лекарственных средств / В.И. Бессарабов, Т.А. Пальчевская, Г.Г. Курышко, Г.И. Кузьмина, А.В. Тарасенко // Геронтология. – 2014. – Т. 2, № 3. – С. 338-344.
- Пальцев М.А. Ожирение: молекулярные механизмы и оптимизация таргетной терапии / М.А. Пальцев, И.М. Кветной, А.Н. Ильницкий, К.И. Прощаев, Т.В. Кветная, Г.Н. Совенко, В.И. Бессарабов // Молекулярная медицина. - 2013. - № 2. - С. 3-12.
- Прощаев К.И. Молекулярные основы развития и прогрессирования хронической сердечной недостаточности в пожилом и старческом возрасте / К.И. Прощаев, А.Н. Ильницкий, В.И. Бессарабов, Т.В. Павлова, Т.В. Кветная, О.А. Болховитина, Н.М. Позднякова // Молекулярная медицина. - 2012. - № 6. - С. 60-63.
- Прощаев К.И. Основные гериатрические синдромы: (учебное пособие) / К. И. Прощаев, А.Н. Ильницкий, Н. И. Жернакова. - Белгород: Белгор. обл. тип., 2012. - 228с. - ISBN 975-5-86295-257-5.
- Поройков В. В. Компьютерное предсказание Биологической активности химических веществ: виртуальная хемогеномика / В.В. Поройков, Д.А. Филимонов, Т.А. Глориозова, А.А. Лагунин, Д.С. Дружиловский, А.В. Степанчикова // Вавиловский журнал генетики и селекции. - 2009. - Т. 13, № 1. - С. 137-143.
- Корсакова Н.В. Современные аспекты патогенеза возрастной катаракты человека (обзор литературы) / Н.В. Корсакова, Н.П. Паштаев, В.Е. Сергеева, Н.А. Поздеева //Офтальмохирургия. - 2012. - № 2. - С. 82–85.
- Мальцев Э.В., Павлюченко К.П. Биологические особенности и заболевания хрусталика.– Одесса: Астропринт, 2002. – 448 с.
- Филимонов Д.А. Прогноз спектра биологической активности органических соединений / Д.А. Филимонов, В.В. Поройков // Рос. хим. журн. – 2006. – Т. 50, № 2. – С. 66-75.
- Хавинсон В.Х., Анисимов В.Н. Пептидные биорегуляторы и старение.— СПб.: Наука, // 2003. — 223 с.
- Poroikov V.V. Robustness of biological activity spectra predicting by computer program pass for noncongeneric sets of chemical compounds / V.V. Poroikov, D.A. Filimonov, Y.V. Borodina, A.A. Lagunin, A. Kos // Journal of Chemical Information and Computer Sciences. - 2000. - Vol. 40. № 6. - P. 1349-1355.
- Poroikov V.V. Pass biological activity spectrum predictions in the enhanced open nci database browser / V.V. Poroikov, D.A. Filimonov, T.A. Gloriozova, A.A. Lagunin, Y.V. Borodina, A.V. Stepanchikova, W.D. Ihlenfeldt, M.C. Nicklaus// Journal of Chemical Information and Computer Sciences. - 2003. - Vol. 43. № 1. - Р. 228-236.