Введение. В научных публикациях последних лет появились сведения онепосредственном участии С-реактивного белка (СРБ) в атерогенезе через активацию системы комплемента, эндотелиальных клеток, образование комплексов с окисленными формами липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) [8, 13]. Взаимосвязь между уровнем СРБ и комплексом интима-медиа (КИМ) общей сонной артерии (ОСА) объясняют влиянием медиаторов воспаления на усиление инфильтрации интимы моноцитами [14] и образованием в ней пенистых клеток [7], что является ранним этапом формирования атеросклеротической бляшки. Таким образом, эхогенность и толщина КИМ ОСА косвенно характеризуют активность атеросклеротического процесса и особенно важны в оценке выраженности эндогенного воспаления. Кроме того доказана связь гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) с уровнем С-реактивного белка (СРБ) и эндотелиальной дисфункцией [6, 10]. Толщина стенки левого желудочка и концентрическая гипертрофия положительно коррелируют с уровнем СРБ, а концентрическая гипертрофия ЛЖ признана независимым фактором риска субклинического атеросклероза [6, 15].
В формировании атероматоза интимы артерий, в прогрессировании атерогенеза при артериальной гипертонии основное значение имеет активация перекисного окисления в ЛПНП [11]. В результате окислительной модификации апопротеинов в ЛПНП происходит нарушение нормального взаимодействия ЛПНП с апоВ/Е-рецепторами, что приводит к усилению поглощения ЛПНП макрофагами и трансформации последних в пенистые клетки [3, 12]. Однако накопленные данные оставляют открытыми для обсуждения вопросы патогенетической значимости воспаления, в развитии и прогрессировании органных поражений на фоне АГ, взаимосвязи СРБ с состоянием липидного обмена и окислительной резистентностью ЛПНП у пациентов пожилого возраста на фоне гемодинамической перегрузки.
Цель исследования – определить особенности поражения органов-мишеней илипидного статуса у пожилых больных не осложненной АГ с различной выраженностью неспецифического эндогенного воспаления.
Материал и методы исследования. Исследуемый контингент составили74пациента пожилого возраста с АГ (основная группа), среди которых 65 (87,8%) женщин и 9 (12,2%) мужчин. Средний возраст обследованных 65,4±0,57 лет: женщин – 63,8±0,5, мужчин - 67,1±1,2. В контрольную группу включили 30 практически здоровых лиц пожилого возраста: 27 женщин и 3 мужчины, средний возраст – 66,5±0,7 года. Длительность АГ в среднем составила 12,34±1,18 лет. Критериями исключения служили вторичные формы АГ, АГ III стадии, гипертонический криз на момент обследования, хроническая сердечная недостаточность III-IV функциональных классов в соответствии с классификацией Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); сахарный диабет, заболевания щитовидной железы, системные заболевания соединительной ткани, анемии, злокачественные новообразования, патология внутренних органов в стадии обострения, острые воспалительные заболевания в течение месяца до начала обследования.
Всем пациентам проводили исследование липидного профиля энзиматическим колориметрическим методом (общий холестерин (ОХС), холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), триглицериды (ТГ)) на полуавтоматическом анализаторе «Clima MC-15» (Испания). Содержание ОХС, ХС ЛПВП в сыворотке крови определяли с использованием реагентов «Новохол/200», «ЛВП-Холестерин-ново» (ЗАО «Вектор-Бест», РФ), ТГ - набором «Триглицериды ФС «ДДС» (ЗАО «Диакон-ДС», РФ). Концентрацию холестерина ЛПНП (ХС ЛПНП) вычисляли по формуле W.T.Friedewald и соавт. (1972) при уровне ТГ ниже 4,5 ммоль/л (Кишкун, А.А., 2007). Результаты выражали в ммоль/л. (ВНОК, 2012).
Об окислительном потенциале ЛПНП судили по уровню малонового диальдегида (МДА) в ЛПНП, выделенных осаждающим реагентом из стандартного набора для определения ХС ЛПВП, при этом перекисное окисление липидов (ПОЛ) в сыворотке крови предварительно активировали водным раствором FeSO4∙7H2O (Куликова А.И. и соавт., 2008). Содержание МДА оценивали спектрофотометрически с помощью набора «ТБК-Агат» (Гаврилов В.Б. и соавт., 1987). Результаты выражали в мкмоль/л. Уровень СРБ (мг/л) определяли высокочувствительным иммунотурбидиметрическим методом на автоматическом биохимическом анализаторе "Vitalab Flexor E" (Нидерланды) с использованием набора реагентов «Byo-Systems» (Испания).
Для оценки степени выраженности атерогенеза проводили ультразвуковое дуплексное сканирование ОСА на аппарате Prosound SSD Aloka α-5 (Япония) с использованием линейного датчика 7,5 (10) МГц. Определяли толщину КИМ и оценивали наличие атеросклеротических бляшек по общепринятой методике, предложенной P. Pignoli (1986). За норму принимали толщину КИМ < 0,9 мм, утолщением считали толщину КИМ в пределах от 0,9 до 1,3 мм, критерием бляшки – толщину КИМ более 1,3 мм (ВНОК, 2010).
Геометрию сердца и сократительную способность ЛЖ изучали методом эхокардиографии с применением УЗ сканера MyLab15 (Esoate/PieMedical, Италия) в М и В-режимах по методике Американского общества по эхокрадиографии (ASE). Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ, гр) рассчитывали согласно методике R.G. Devereux и N. Reicheck в соответствии с Пенсильванским соглашением (Penn-convention), индекс ММЛЖ (ИММЛЖ, гр\м2) как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела (ППТ), определяемой по формуле Du Вois D. Нормальной считалась масса миокарда при индексе ММЛЖ (ИММЛЖ) менее 125 г/м2 у мужчин и менее 110 г/м2 у женщин (ВНОК, 2010). Также вычисляли относительную толщину межжелудочковой перегородки (ОТМЖП), задней стенки ЛЖ (ОТЗСЛЖ), стенок ЛЖ (ОТС ЛЖ), индекс левого предсердия (ИЛП).
Статистический анализ результатов исследования, представленных как М±m, Ме (медиана), нижняя и верхняя квартили (q1 и q3), проведен с помощью компьютерных программ Statistica 6.0, MS Excel 2007, BIOSTAT. Различия между сравниваемыми группами, оцениваемые по критериям Стьюдента с поправкой Бонферрони, Н-теста Крускала-Уоллиса и U-теста Манна-Уитни признавались достоверными при p0,05. Связь между исследуемыми лабораторными и инструментальными показателями определена с помощью методов корреляционного анализа для переменных с нормальным и отличным от такового распределением – критериев Пирсона (r) и ранговой корреляции Спирмена (rs). Для оценки степени независимого влияния изучаемых параметров на окислительную устойчивость ЛПНП применен метод множественного пошагового регрессионного анализа с расчетом стандартизованных регрессионных коэффициентов (β) методом наименьших квадратов.
Результаты исследования и их обсуждение. В настоящее время результатыисследования СРБ как предиктора сердечно-сосудистых осложнений интерпретируют следующим образом: при СРБ 1 мг/л – риск сосудистых осложнений низкий, при СРБ от 1 до 3 мг/л – средний, СРБ более 3 мг/л – высокий [6]. В соответствии с данными рекомендациями основная группа обследованных лиц разделена на подгруппы. У 51,35% больных (n=38) выявлен уровень СРБ в пределах от 1 до 3 мг/л, 43,24% (n=32) - увеличение содержания СРБ ≥ 3 мг/л. Только у 5,41% пациентов (n=4) концентрация СРБ не превышала 1 мг/л, что соответствовало низкому риску сосудистых осложнений. Достоверных отличий по уровню СРБ между основной и контрольной группами не найдено (2,90±0,16 мг/л и 2,84±0,45).
Данные относительно корреляционных взаимоотношений СРБ с показателями липидного обмена, представленные в литературе, противоречивы. Так, в работе Ridker P.M. с соавт. СРБ и ЛПНП минимально коррелировали (r=0,08). Повышение концентрации СРБ имело прогностическое значение и при концентрации ЛПНП ниже уровня, рекомендованного для проведения первичной профилактики атеросклероза [9].
В настоящем исследовании у пациентов с различной выраженностью неспецифического воспаления наблюдалось повышение содержания ОХС при нормальном показателе ТГ. Статистически значимых различий по показателям липидного профиля крови и корреляционных взаимосвязей параметров липидного обмена с уровнем СРБ не найдено.
Интерес представлял анализ окислительной устойчивости атерогенных липопротеинов, поражения сердца и ОСА у пожилых больных с повышенным уровнем СРБ в субклиническом диапазоне. С помощью непараметрических критериев установлены достоверные различия между сравниваемыми группами по величинам МДА в ЛПНП (Н=8,54; p<0,05). При высоком содержании СРБ (от 3 мг/л до 10 мг/л) определено снижение окислительной резистентности атерогенных липопротеинов. Так, у лиц с уровнем СРБ более 3 мг/л концентрация МДА в ЛПНП была выше как по сравнению с больными с низким уровнем субклинического воспаления (3,56;3,01;4,87 и 2,51;1,49; 3,11, p0,05), так и пациентами со средним риском сердечно-сосудистых осложнений (3,56;3,01;4,87 и 2,92; 2,1; 4,0, p=0,01). Достоверных различий по рассматриваемому параметру между больными АГ и практически здоровыми пожилыми лицами установлено не было.
Анализ корреляционных взаимосвязей выявил прямую связь умеренной силы между уровнем СРБ и концентрацией МДА в ЛПНП (r=0,44; р0,001). Методом множественного пошагового линейного регрессионного анализа выявлена независимая значимость уровня СРБ в снижении окислительной устойчивости ЛПНП (β=0,359, р<0,05): Y=3,03+0,41*СРБ (F=5,5 р0,05).
Величина КИМ - индикатор выраженности воспалительного звена патогенеза атеросклероза [4]. В работах некоторых ученых определена положительная корреляционная связь между концентрацией СРБ в плазме крови и толщиной КИМ, но не найдено зависимости между СРБ и выраженностью атеросклеротического поражения ОСА [1, 2]. В нашем исследовании статистически значимое утолщение интимы сосуда регистрировалось у лиц с повышенным уровнем СРБ в субклиническом диапазоне, однако распространенность атеросклеротического поражения ОСА в данной группе не было наибольшей. Так, при выполнении ультразвукового исследования ОСА выявлены признаки атеросклеротического поражения сосуда в виде бляшек или утолщения КИМ более 1,3 мм у 13 (34,21%) больных с уровнем СРБ от 1 до 3 мг/л и 11 (34,38%) - с превышением концентрации СРБ 3 мг/л. Достоверной корреляционной связи между значением КИМ и выраженностью воспаления не установлено. Статистически значимых различий в параметрах, характеризующих структурное состояние миокарда ЛЖ, у пациентов основной группы не найдено.
Таким образом, уточнена взаимосвязь неспецифического эндогенного воспаления с состоянием липидного обмена, окислительной устойчивостью ЛПНП, поражением органов-мишеней на фоне АГ у лиц пожилого возраста. Для суждения об интенсивности липопероксидации у пожилых пациентов с АГ рекомендуется определять уровень СРБ как независимого ассоциированного с уменьшением устойчивости ЛПНП к окислительной модификации фактора.
Выводы:
-
У лиц пожилого возраста выявлена различная выраженность неспецифического эндогенного воспаления, не зависящая от наличия гемодинамической перегрузки и параметров липидного спектра крови.
-
Уровень СРБ являлся независимым фактором, ассоциированным с уменьшением устойчивости ЛПНП к окислительной модификации.
-
Увеличение интенсивности неспецифического эндогенного воспаления сопровождалось утолщением КИМ ОСА без статистически значимых изменений распространенности атеросклеротического поражения сосуда и морфологических параметров миокарда.
Список литературы.
-
Дмитриев В.А. С – реактивный белок и интерлейкин – 6 при поражении органов – мишеней на ранних стадиях у больных гипертонической болезнью / В.А. Дмитриев, Е.В. Ощепкова, В.Н. Титов [и др.] // Кардиологический вестник. – 2007. – № 2. - C. 55 - 61.
-
Куликов В.П. Особенности атеросклеротического поражения сонных артерий в зависимости от концентрации в крови гомоцистеина и С – реактивного белка / В.П. Куликов, И.В. Черникова, Г.И. Костюченко // Бюллетень СО РАМН. – 2006. – Т. 120, № 2. – С. 93 – 99.
-
Титов В.Н. Жирные кислоты, липиды (транспортные формы жирных кислот) и аполипопротеины (липидпереносящие макромолекулы) – единая функциональная система / В.Н. Титов // Клиническая лабораторная диагностика. – 2007. – № 1. – С. 3 – 10.
-
Титов В.Н. Особенности структуры, функции пулов межклеточной среды организма и их роль в патогенезе различных форм артериальной гипертонии / В.Н. Титов // Клиническая лабораторная диагностика. – 2007. – № 7. – С. 7 – 18.
-
Ledue T. Preanalytic and analytic sources of variations in CRP measurement: implications for cardiovascular disease risk assessment / T. Ledue, N. Rifai // Clin. Chem. – 2003. – Vol. 49, № 8. – P. 1258 – 1271.
-
S.K. Left Ventricular Hypertrophy, Subclinical Atherosclerosis, and Inflammation / S.K. Mehta, J.E. Rame, A. Khera, S.A. Murphy, R.M. Canham, R.M. Peshock, J.A. de Lemos, M.H. Drazner // Hypertension. – 2007. – Vol. 49. – P. 1385 – 1391.
-
Pepys M.B. C – reactive protein: a critical update / M.B. Pepys, G.M. Hirschfield // J. Clin. Invest. – 2003. – Vol. 11. – P. 1805 – 1812.
-
Radhakrishnan R. Gender Differences Between High – Sensitivity C – Reactive Protein and Intima Media Thickness Progression Аbstract / R. Radhakrishnan // Stroke. – 2008. – Vol. 39. – 73 p.
-
Ridker P.M. Сomparison of C – reactive protein and low – density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events / P.M. Ridker, N. Rifai, L. Rose // Engl. J. Med. – 2002. – Vol. 347. – P. 1557 – 1565.
-
Salles G.F. Relation of Left Ventricular Hypertrophy with Systemic Inflammation and Endothelial Damage in Resistant Hypertension / G.F. Salles, R. Fiszman, C.R.L. Cardoso, E.S. Muxfeldt // Hypertension. – 2007. – Vol. 50, № 4. – P. 723 – 728.
-
Spagnoli L.G. Role of Inflammation in Atherosclerosis / L.G. Spagnoli, E. Bonanno, G. Sangiorgi, A. Mauriello // Journal of Nuclear Medicine. – 2007. – Vol. 48, № 11. – Р. 1800 – 1815.
-
Stocker R. Role of Oxidative Modifications in Atherosclerosis / R. Stocker, J.F. Jr. Keaney // Physiol. Rev. – 2004. – Vol. 84. – P. 1381 – 1478.
-
Tabuchi M. The association of C – reactive protein with an oxidative metabolite of LDL and its implication in atherosclerosis / M. Tabuchi, K. Inoue, H. Usui – Kataoka, K. Kobayashi, M. Teramoto, K. Takasugi, K. Shikata, M. Yamamura, K. Ando, K. Nishida, J. Kasahara, N. Kume, L.R. Lopez, K. Mitsudo, M. Nobuyoshi, T. Yasuda, T. Kita, H. Makino, E Matsuura // Journal of Lipid Research. – 2006. – Vol. 48, № 4. – P. 768 – 781.
-
Torzewski M. C – reactive protein in the arterial intima. Role of C – reactive protein receptor – dependent monocyte recruitment in atherogenesis. Arteriosclerosis / M. Torzewski, C. Rist, R. F. Mortensen, T.P. Zwaka, M. Bienek, J. Waltenberger, W. Koenig, G Schmitz., V. Hombach, J. Torzewski // Thrombosis and Vascular Biology. – 2000. – Vol. 20, № 9 – P. 2094 – 2099.
-
Tsioufis C. Relation of left ventricular concentric remodeling to levels of C – reactive protein and serum amyloid A in patients with essential hypertension / C. Tsioufis, P. Stougiannos, A. Kakkavas, Toutouza M., Mariolis A., Vlasseros I., Stefanadis C., Kallikazaros I // Am. J. Cardiology. – 2005. – Vol. 96, № 2. – P. 252 – 256.